Des chercheurs affiliés à l’IHU RespirERA et une équipe de Pfizer (Pfizer Rare Disease) ont testé un récepteur leurre soluble appelé sFGFR3-Fc. Il capte certains messages qui favorisent la formation de tissu cicatriciel dans les poumons. Les premiers résultats, obtenus sur des cellules humaines et chez la souris, sont encourageants mais restent précliniques.
Quand la réparation du poumon devient excessive
Lorsqu’un poumon est endommagé, différentes cellules interviennent pour réparer les tissus. Dans la fibrose pulmonaire idiopathique, ou FPI, ce mécanisme de réparation se dérègle. Trop de tissu cicatriciel se forme progressivement, ce qui rigidifie les poumons et gêne leur fonctionnement.
Certaines cellules, appelées fibroblastes, jouent un rôle central dans ce processus. En temps normal, elles produisent les éléments nécessaires à la réparation des tissus. Dans la fibrose, elles deviennent excessivement actives et fabriquent trop de matière fibreuse.
Cette matière, appelée matrice extracellulaire, s’accumule autour des cellules. Elle empêche peu à peu le poumon de conserver sa souplesse. Les traitements actuellement disponibles peuvent ralentir l’évolution de la maladie, mais ils ne permettent pas de faire disparaître le tissu cicatriciel déjà installé.
Intercepter les messages qui activent les fibroblastes
Pour fonctionner, les cellules échangent en permanence des messages chimiques. Certains de ces messages sont transmis par les facteurs de croissance des fibroblastes, ou FGF. Selon le type de cellule et le contexte, ces molécules peuvent favoriser ou limiter la fibrose.
Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés à trois d’entre elles : FGF1, FGF2 et FGF9. Dans le contexte étudié, ces molécules peuvent activer des mécanismes qui poussent les fibroblastes à se multiplier et à produire davantage de matrice extracellulaire.
L’équipe a donc évalué une protéine appelée sFGFR3-Fc. Il s’agit d’une version soluble et modifiée du récepteur FGFR3, normalement présent à la surface des cellules.
Ce récepteur soluble agit comme un leurre. Il capte les facteurs FGF1, FGF2 et FGF9 avant qu’ils n’atteignent les cellules et ne transmettent leur message. C’est pourquoi les scientifiques le qualifient de « récepteur leurre ».
Cette approche cherche à neutraliser certains signaux précis sans bloquer l’ensemble de la famille des récepteurs FGFR, qui remplit également des fonctions utiles dans l’organisme.
Des tests sur des cellules pulmonaires humaines
Les chercheurs ont d’abord travaillé sur des fibroblastes pulmonaires provenant de donneurs sains et de personnes atteintes de fibrose pulmonaire idiopathique.
En laboratoire, le facteur FGF2 poussait ces cellules à se multiplier et à produire plusieurs éléments associés à la fibrose. L’ajout du sFGFR3-Fc a réduit ces réactions.
Le sFGFR3-Fc a également limité une partie des effets du TGF-β. Cette autre molécule transmet des messages qui participent fortement à l’activation des fibroblastes et à la formation de tissu cicatriciel.
Les scientifiques ont ensuite étudié les gènes activés dans chaque cellule grâce à une méthode appelée transcriptomique à l’échelle de la cellule unique. Cette technique permet d’observer les différences entre des cellules qui semblent pourtant appartenir à une même famille.
Les analyses ont montré que les fibroblastes issus de poumons atteints de FPI ne réagissaient pas tous de la même manière. Malgré cette diversité, le sFGFR3-Fc a diminué l’activité de plusieurs gènes associés aux signaux du FGF2 et du TGF-β dans certaines populations de fibroblastes impliquées dans la fibrose.
Une diminution de la fibrose dans les modèles murins
Le sFGFR3-Fc a ensuite été testé chez la souris. Pour reproduire certains mécanismes de la fibrose pulmonaire, les chercheurs ont utilisé de la bléomycine, une substance qui provoque des lésions et la formation de tissu cicatriciel dans les poumons.
Deux situations ont été étudiées. Dans la première, une seule administration de bléomycine était utilisée. Dans la seconde, plusieurs administrations permettaient de créer une fibrose plus sévère.
Le sFGFR3-Fc a été évalué selon une approche préventive, mais aussi après le déclenchement de la fibrose (approche curative). Dans les deux cas, les chercheurs ont observé une diminution des dépôts de matrice extracellulaire dans les poumons. Ils ont également constaté une amélioration du poids des animaux et de leur fonction pulmonaire.
Ces résultats montrent que le sFGFR3-Fc agit sur plusieurs mécanismes associés à la fibrose dans les modèles étudiés. Ils suggèrent aussi que les voies FGF et TGF-β, deux systèmes de communication entre les cellules, sont étroitement liées dans le développement de la maladie.
Une recherche menée avec Pfizer
Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec une équipe de Pfizer (Pfizer Rare Disease) dans le prolongement de la thèse de Célia Scribe. Cette thèse a été menée dans l’équipe de Bernard Mari et Georges Vassaux dans le cadre d’une convention industrielle de formation par la recherche, plus couramment appelée thèse CIFRE.
Plusieurs auteurs de la publication sont affiliés à l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), à Université Côte d’Azur, au CNRS, à l’Inserm et à l’IHU RespirERA.
L’étude associe ainsi plusieurs niveaux de recherche : des expériences sur des cellules humaines, l’analyse de l’activité des gènes à l’échelle de la cellule unique et des évaluations dans différents modèles animaux.
Une piste de recherche, pas encore un traitement
Les résultats obtenus montrent l’intérêt de poursuivre l’étude du sFGFR3-Fc dans la fibrose pulmonaire idiopathique. Cette approche pourrait permettre de cibler plus précisément certains messages favorisant la formation de tissu cicatriciel.
Il s’agit cependant d’une recherche préclinique. Le sFGFR3-Fc n’a pas été administré à des patients dans le cadre de cette étude. Les effets observés sur des cellules en laboratoire et chez la souris ne permettent donc pas de conclure à son efficacité chez l’être humain.
Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour mieux comprendre son fonctionnement, évaluer sa sécurité et déterminer si cette approche peut ensuite être étudiée dans des essais cliniques.
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