Une étude cosignée par deux chercheurs affiliés à l’IHU RespirERA (Madalena Chaves et Jérémie Roux) propose une nouvelle lecture de la tolérance de certaines cellules cancéreuses à TRAIL, une protéine du système immunitaire dont une forme recombinante, le dulanermin, a été évaluée cliniquement comme agent anticancéreux. En combinant observations à l’échelle de la cellule et modélisation mathématique, les scientifiques montrent que la réponse dépend de l’état moléculaire de chaque cellule au moment du traitement.
Des cellules semblables, mais des réponses différentes
Face à un même traitement, toutes les cellules cancéreuses ne réagissent pas de la même manière. Certaines entrent en apoptose, un mécanisme programmé conduisant à leur élimination, tandis que d’autres survivent temporairement. Ces cellules survivantes sont qualifiées de cellules persistantes tolérantes aux médicaments.
Comprendre l’origine de cette variabilité représente un enjeu important pour la recherche en cancérologie. Une question reste notamment débattue : ces cellules tolérantes constituent-elles une sous-population particulière ou occupent-elles simplement, au moment du traitement, un état moléculaire qui les rend moins sensibles ?
Une équipe réunissant Giada Fiandaca, Marielle Péré, Kelian Bonhomme, Madalena Chaves et Jérémie Roux a étudié cette question dans une publication parue le 13 juillet 2026 dans la revue npj Systems Biology and Applications.
Observer le déclenchement de la mort cellulaire
L’étude repose sur des données expérimentales obtenues précédemment à partir de cellules HeLa, une lignée issue d’un cancer du col de l’utérus. Ces cellules génétiquement identiques avaient été exposées à trois concentrations de TRAIL.
TRAIL est une protéine du système immunitaire capable d’activer des récepteurs situés à la surface des cellules et d’enclencher une succession de réactions conduisant à l’apoptose. Les chercheurs ont suivi, cellule par cellule, l’activation de la caspase-8, une enzyme qui intervient très tôt dans ce processus. Les mesures ont été réalisées par microscopie grâce à un marqueur fluorescent, toutes les cinq minutes et jusqu’à vingt-quatre heures.
À partir de ces trajectoires expérimentales, l’équipe a construit un modèle mathématique mécanistique de la voie d’apoptose. Celui-ci intègre notamment la procaspase-8, précurseur de la caspase-8, et la protéine c-FLIP, qui peut limiter ou moduler son activation.
Une frontière entre sensibilité et tolérance
Les résultats suggèrent que les cellules sensibles et tolérantes ne correspondent pas nécessairement à deux groupes biologiques nettement séparés. Elles se répartiraient plutôt le long d’un continuum d’états moléculaires.
Dans cette représentation, chaque cellule occupe une position déterminée notamment par la quantité estimée de procaspase-8 et de c-FLIP, ainsi que par la vitesse de dégradation de la caspase-8 active. Dans le cadre du modèle, cette position détermine si la cellule franchit ou non le seuil qui engage l’apoptose.
Le modèle fait ainsi apparaître une « frontière de décision » séparant les états associés à la mort cellulaire de ceux associés à la tolérance. Lorsque la dose de TRAIL augmente, cette frontière se déplace. Les cellules proches de la limite peuvent alors devenir sensibles, tandis que celles qui se trouvent plus profondément dans la zone de tolérance conservent leur capacité à survivre.
Un seuil défini à partir de la réponse observée avec la dose la plus faible a permis au modèle de retrouver avec une grande proximité les proportions expérimentales de cellules sensibles aux deux doses supérieures. Ce résultat reste toutefois obtenu dans le même cadre expérimental et ne constitue pas encore une validation dans un autre modèle biologique.
Mieux représenter la diversité des états cellulaires
Cette approche apporte une explication fournit une explication mécanistique et quantitative à la réponse fractionnelle au traitement : dans une population de cellules clonales exposées au même agent, seule une partie des cellules est éliminée.
La dose n’introduirait pas nécessairement un nouveau mécanisme biologique. Elle modifierait plutôt la position de la frontière entre sensibilité et tolérance au sein d’une population déjà hétérogène. Les cellules persistantes pourraient donc résulter de variations moléculaires réversibles préexistantes, sans mutation génétique spécifique.
L’approche ne cherche donc pas seulement à prédire quelles cellules vont mourir ou survivre. Elle propose une carte moléculaire permettant d’expliquer pourquoi une cellule se trouve, au moment du traitement, dans un état sensible ou tolérant. Cette carte fournit également un cadre pour explorer de nouvelles stratégies de recherche : déplacer les cellules hors des régions associées à la tolérance, modifier la frontière de décision ou cibler des vulnérabilités propres aux cellules tolérantes. Ces pistes restent expérimentales et devront être évaluées dans d’autres modèles avant d’envisager une application thérapeutique.
Des résultats expérimentaux à confirmer
Plusieurs limites encadrent l’interprétation de ces travaux. L’étude porte sur une lignée cellulaire de laboratoire et non sur des patients. Elle analyse principalement les premières heures de l’activation de la caspase-8 et ne reproduit pas l’ensemble des voies biologiques susceptibles de favoriser la survie cellulaire.
La relation entre les niveaux de procaspase-8 et de c-FLIP est par ailleurs déduite de la calibration du modèle. Sa compatibilité avec des données transcriptomiques publiques a été examinée, mais les quantités de ces deux protéines n’ont pas été mesurées directement dans les mêmes cellules HeLa. Des mesures complémentaires et des validations dans d’autres modèles seront donc nécessaires.
Une publication soutenue par l’IHU RespirERA
Madalena Chaves et Jérémie Roux, auteurs correspondants de la publication, sont affiliés à l’IHU RespirERA. Ils ont notamment contribué à la conception de l’étude, à la méthodologie, au développement logiciel, à l’analyse des données, à la supervision du projet et à la rédaction scientifique.
Les travaux ont également bénéficié du soutien du programme France 2030 consacré à l’IHU RespirERA. Ils illustrent l’apport conjoint de la biologie expérimentale et de la modélisation mathématique pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans la réponse aux traitements.
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